Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ降低tau介导的晚期记忆缺点

阿尔茨海默病症（AD）是最类似于的痴呆症，其特征是细胞以外突起含有淀粉样亚基β（Aβ）和由神经tau亚基上有的细胞内缠结。尽管我们对营养不良必要的理解有所缩减，但是通过小分子Aβ或其从淀粉样样前体亚基（APP）此前原料来治疗AD的分析方法在大型临床试验此前不会明显的某种程度。因此，最近对营养不良必要和治疗转变的探索主要集此前在tau。AD的上都可以在神经此前传达人类所APP的活体数学模型此前顺利进行建模。APP育种活体表现为淀粉样突起的顺利神经性溶解。

我们那时候已经证明，亚基免疫tau磷酸转化可以诱发淀粉样亚基β（Aβ）诱导的毒素信号。细胞膜后有丝分裂原激活亚基（MAP）趋转化因子p38γ诱发了苏氨酸-205（T205）上tau的亚基免疫磷酸转化。使用基因治疗的分析方法，我们依靠这种神经保护必要来改善两种Aβ依赖的AD活体数学模型在晚期失忆瑕疵过渡阶段的失忆。tau此前小分子T205的细胞膜后趋转化因子p38γ活性的缩减降低了有症状的Aβ诱发的AD数学模型的失忆瑕疵。用野生型人tau或磷酸转化瑕疵tau T205A顺利进行的重组实验声称，T205修饰对于p38γ的河段效应至关重要，p38γ可以防止APP育种活体的失忆阻碍。此以外，对活体Mapt基因此前T205密码子的基因组编辑声称，内源性tau此前的中轴双链对APP育种AD活体的失忆瑕疵不具备关键因素的调控作用。在传达非致病症性tau的tau育种活体数学模型此前，通过基因p38γ局限性消除p38γ活性的保护作用，使tau不具备毒素，并导致人类所Aβ局限性时失忆功用受损。因此，我们看来，调控神经p38γ的活性是一种内在的tau持续性治疗分析方法，可以增强晚期痴呆症患者的受损认知。

分析方法：从皮质组织此前纯转化细胞膜体的分析方法如前所述。简单地说，使用预先冷却的匀浆器在30 mg 组织/毫升的冰镇食糖蛋白酶此前不规则转化。通过离心（1400g，10min，4°C）清除匀浆后，将颗粒新的微粒在食糖蛋白酶此前并随即离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，随即离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将颗粒新的微粒在食糖蛋白酶此前，各别并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet新的微粒在5%的Ficoll此前，在13%的Ficoll上各别，在4°C下以45000g下离心45分钟。整理界面（细胞膜体），在5%的Ficoll此前稀释，45°C下离心，整理上清液（非细胞膜）并在pH8蛋白酶此前冲洗沉淀并新的微粒在pH8蛋白酶此前，从而上有背的细胞膜体裂解物。在制备用于亚基质印迹的样品此前，测定各有不同组分的亚基质酸度。

综上所述，我们的研究结果声称，通过细胞膜后趋转化因子p38γ小分子亚基免疫tau磷酸转化是一种潜在的治疗分析方法，可减轻原有Aβ诱导的AD活体数学模型的失忆阻碍。通过基因治疗载体缩减p38γ的活性是安全的，并且不会促成tau病症理学改变，之外在高tau高水平但会。最后，我们断定p38γ在缺乏高Aβ高水平的但会限制了tau持续性失忆损伤，支持p38γ对tau毒素的关系到。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).