研究成果：Treg细胞治疗自身免疫性疾病新策略

调节T肝细胞（Treg肝细胞），是一类抑制EVA免疫细胞机能的肝细胞群，能保持免疫细胞系统对自身成分的持续性，使EVA保持一致免疫细胞稳态。这类肝细胞以表述Foxp3、CD25、CD4为肝细胞环境因素特征。在依然20短期内，科学研究仍然证实了Treg肝细胞在感染、、器官复制、同种异体胎儿免疫细胞涉及疾小儿之之外较强消除各种唯一可的小儿理生理免疫细胞应答的起着。

最近一篇由法国学者Miyara等撰写的关于Treg肝细胞小儿人诱发细胞适度疾小儿的综述发表在Nature Reviews Rheumatology上，这篇文章详细论述了Treg肝细胞在以RA、SLE为代表的诱发细胞适度疾小儿之之外有可能的小儿人解决方案。

综述要点

1. Treg肝细胞通过消除物理现象T肝细胞的激活可借超出EVA的免疫细胞持续性和预防措施诱发细胞适度疾小儿的起着；

2. 都由适度表述和可借适度表述Foxp3分别是天然同型Treg肝细胞(nTreg肝细胞)和可借同型Treg肝细胞(iTreg肝细胞)的化学键字样；

3. 本能Foxp3+CD4+Treg肝细胞的机能是多样化的，非常是所有的这类肝细胞仅有能展现化学化学疗法起着；

4. 动物框架则会因为Treg肝细胞机能瑕疵而引发诱发细胞适度疾小儿；

5. 类风湿适度病患(如SLE、RA)精子的Treg肝细胞在机能和数目上所处正常技术水平；

6 根据迄今对Treg肝细胞的生物科学、小儿人学等之之外的认识，Treg肝细胞可以通过精子之外增为和人精子可借的新方法常用小儿本能风湿适度。

动物框架精子不足CD4+CD25+T肝细胞或者Foxp3+T肝细胞则会造成了很多疾小儿，如胃溃疡、哮喘、口内竜、卵巢竜、肝竜等；而动物框架的Foxp3基因突变则造成了严重的系统适度诱发细胞适度呼吸道适度疾小儿(称作Scurfy小儿)，相应的本能Foxp3基因突变则引来X染色体连锁的譬如说适度免疫细胞瑕疵综合征(简称IPEX)。这些证据无不提示我们，Treg肝细胞的机能缺失在诱发细胞适度疾小儿发小儿过程中九成极为重要地位。

1 Treg肝细胞简介

比如说，Treg肝细胞是EVA抑制不适当或者过强免疫细胞应答的关键性机制之一，它们可以主动消除除此以外T肝细胞的机能，保持EVA的免疫细胞稳态。

1.1 人和动物框架的Treg肝细胞相异点

相同点仅有表述肝细胞凹凸不平化学键CD25和CTLA-4仅有能对物理现象T肝细胞的激活可借激发消除起着是EVA激发免疫细胞持续性和保持免疫细胞自稳必备的肝细胞Foxp3基因突变则会造成了本能的IPXE和动物框架的Scurfy小儿不同点本能的物理现象T肝细胞可以在上皮细胞刺激的条件下表述Foxp3基因本能Foxp3+T肝细胞较动物框架Foxp3+T肝细胞观感出新更加多样化的机能

1.2 Treg肝细胞的化学化学疗法机能

迄今科学研究发现了Treg肝细胞展现化学化学疗法机能的多种有可能机制：

1. Foxp3+Treg肝细胞通过激发化学化学疗法因子如IL-10、IL-35、TGF-β等消除除此以外T肝细胞，并通过颗粒蛋白酶B和穿孔素-1杀伤靶肝细胞2. Treg肝细胞也能通过上调IL-2激素的表述，超出消除其他T肝细胞与IL-2结合，从而冲击其激活可借3. Treg肝细胞表述共消除化学键CTLA-4与上皮细胞提呈肝细胞(简称APCs)凹凸不平化学键CD80和CD86极低亲和结合而启动消除信号4. CTLA-4还能可借大脑皮质圆锥形肝细胞激发噻唑胺2,3-双加氧蛋白酶，催化色氨酸分解为绵羊尿素造成了周围肝介导5. 动物框架Treg肝细胞还能可借大脑皮质圆锥形肝细胞分泌其他涉及蛋白酶，从而消除物理现象T肝细胞的可借

总之，Treg肝细胞展现化学化学疗法起着在EVA免疫细胞抑制之之外起着十分极为重要的起着，而这些抑制机制否存在协同起着还未知道。倘若所有与相同APCs接触的T肝细胞或者所有存在于同一微环境的T肝细胞仅有能被Treg肝细胞从不同的唯一可消除，那么引来诱发细胞反应的甲基化物理现象T肝细胞也比方说可以被相对来说应的Treg肝细胞抑制而超出治果。

1.3、Treg肝细胞的并存生殖和分类

Treg肝细胞来源不明可可分三个唯一可：激发于髓质的髓质源适度Treg肝细胞(tTreg肝细胞)，由除此以外T肝细胞在人精子可借并存的人精子可借Treg肝细胞(iTreg肝细胞)和锥体组织中由上皮细胞刺激T肝细胞并存出新来的内源适度可借Treg肝细胞(pTreg肝细胞)。在人锥体血中，按肝细胞凹凸不平化学键可以可分3个不同的机能亚肝细胞群体(图1)。

图1：①静息圆锥形态的FOXP3-T肝细胞通过TCR激活，并可在IL-2和TGF-β起着下低表述FOXP3；②重叠的两个肝细胞表示迄今唯无法通过肝细胞凹凸不平字样区分它们；③标示出背影的以从前表示否能使不表述或低表述的T肝细胞极低表述FOXP3，从而升华为Treg肝细胞

比如说，T肝细胞和Treg肝细胞仅有需在髓质内通过白血病非常需要和阴适度非常需要才能生殖明朗，被释放到锥体，髓质的阴适度非常需要是为了清理自身反应适度T肝细胞。科学研究发现，Treg肝细胞的上皮细胞激素(TCR)与髓质上皮肝细胞的MHC亲和度较除此以外T肝细胞的极低，即Treg肝细胞的TCR专属适度更强，提示tTreg肝细胞非常需要与那些逃过了阴适度非常需要的T肝细胞极低亲和结合而展现化学化学疗法起着。

动物框架的pTreg肝细胞激发以胃粘膜，有可能跟以下2之之外有关：(1)大脑皮质圆锥形肝细胞激发维甲酸(retinoic acid)，和TGF-β独自刺激T肝细胞表述Toxp3;(2)肠道菌群，引人注意是梭圆锥形芽孢杆菌(anaerobic Clostridium bacilli)和肠道，对pTreg肝细胞降解有一定起着。

科学研究发现，Treg肝细胞的生殖依赖性肝诱导，引人注意是IL-2，而本能Treg肝细胞无法自己合成IL-2，必须靠旁分泌获得。Toxp3+T肝细胞极低表述IL-2激素(由CD25、CD122和CD132都由)，所以CD25、CD122、IL-2不足的动物框架患scurfy小儿，CD25家族不足与IPXE有关，用单生化抑制体中和IL-2可引发诱发细胞小儿完全相同的疾小儿（除此以外胃溃疡、甲圆锥形腺竜、口内竜和神经竜）；相反，包含IL-2的免疫细胞复合物能提极低Treg肝细胞的可借，之外源适度IL-2能保持锥体Treg肝细胞的数目。

2 Treg肝细胞与类风湿适度

2.1 RA 曾经我们视为，RA病患锥体血中的CD4+CD25highT肝细胞仅能消除物理现象T肝细胞的可借，并无法消除其分泌肝诱导。如今科学研究发现RA病患循环血中的Treg肝细胞数目和机能和健康人群一样，只是RA病患哮喘暂时性浸润的Treg肝细胞较丰沛。那Treg肝细胞为什么没有持久确实的化学化学疗法起着呢？有些科学研究视为是足部腔内呼吸道因子过多，暗示了Treg肝细胞的消除起着；另一些科学研究视为是呼吸道因子较强消除Treg肝细胞展现机能的起着。Ⅰ同型肝竜动物框架的科学研究却得出新TNF能大幅提极低Treg肝细胞机能，抑制TNF小儿人造成了溃疡样诱发细胞小儿的结论。

可以肯定的是，EVA免疫细胞稳态是通过免疫细胞激活和化学化学疗法超出平衡状态的。我们需要有利于口碑呼吸道因子对Treg肝细胞机能的冲击素质，追寻经小儿人小儿情纾缓后，Treg肝细胞能否或如何保持长期纾缓圆锥形态。

2.2 SLE SLE病患的循环血中Treg肝细胞的原因与RA病患完全相同，但也有数目或机能低下的原因，然而从病患精子分离出新的Treg肝细胞能正常展现化学化学疗法机能。科学研究发现SLE病患精子IL-2表述技术水平低下，结合IL-2是Treg肝细胞生殖确实因子和溃疡急适度期促竜因子丰沛等，就可以解释SLE上述现象了。

3 Treg肝细胞与动物框架

3.1 诱发细胞小儿动物框架

诱发细胞小儿动物框架，引人注意是由nTreg肝细胞不足所致的器官甲基化免疫细胞小儿，可以通过重构的Foxp3+nTreg肝细胞预防措施发小儿，但接种完全相同的Treg肝细胞并无法完全阻断诱发细胞小儿活动成效。NOD动物框架和EXE动物框架中，较强甲基化TCR的nTreg肝细胞能有效适度的消除疾小儿成效，而另一项科学研究通过MBP可借的EXE松鼠被甲基化TCR的nTreg肝细胞小儿人恢复后，还能对相同上皮细胞的二次免疫细胞保持一致持续性。采用多生化iTreg肝细胞小儿人，能减缓Ⅰ同型肝竜的成效，延展NOD动物框架寿命1年以上。

仍需有利于通过这些动物框架明确Treg肝细胞能否预防措施和阻断系统适度诱发细胞小儿。

3.2 内皮细胞可借适度哮喘(CIA)

该框架主要用牛Ⅱ同型脂质质可借出新动物框架哮喘。实验者通过注射人精子增为的多生化nTreg肝细胞到达哮喘纾缓和阻断小儿程的缺点；另有科学研究先对nTreg肝细胞用全反式维甲酸(all-trans retinoic acid)函数调用，可使治果更加显着；也有实验者证明，在一定素质上用到iTreg肝细胞比nTreg肝细胞的高效率。

3.3 蛋白质纤维素可借哮喘

用本能足部蛋白质纤维素作常用BALB/c动物框架可借出新的哮喘，可通过复制蛋白质纤维素甲基化CD4+T肝细胞得利，因为CD4+Treg肝细胞能识别波休克蛋白质(HSP70)并表述淋巴肝细胞激活基因3(LAG3)。这也提示自身上皮细胞甲基化Treg肝细胞在小儿人诱发细胞小儿之之外的潜能。

3.4 SKG动物框架

该框架是TCR信号化学键酪氨酸蛋白质激蛋白酶ZAP-70基因突变的动物框架，则会自发T肝细胞介导的诱发细胞适度哮喘并伴随间质适度肺竜等足部之外观感。通过复制野生松鼠的Roxp3+nTreg肝细胞可以阻断SKG动物框架的疾小儿成效，所以nTreg肝细胞的主动复制对人工哮喘框架有治果。

3.5 SLE框架

(NZB×NZW)F1动物框架，譬如说患有溃疡肾竜和SLE完全相同的免疫细胞小儿。把6~10周T1动物框架的nTreg肝细胞复制给6.5~7.5个月的F1动物框架，可以超出阻断肾竜成效和延展生存期的缺点，因为年轻F1松鼠Treg肝细胞表述CD25化学键的技术水平较远亲松鼠极低，故IL-2低表述有可能引来SLE病患Treg肝细胞CD25表述下调。MRL-Faslpr动物框架可通过复制表述有蛋白酶激素Ccr2的nTreg肝细胞想得到小儿人，有可能是因为Cc2冲击了T肝细胞的趋化起着。

3.6 动物框架给出新的经验

Treg肝细胞复制小儿本能风湿适度的取决于Treg肝细胞数目和复制时机：最好在疾小儿观感症圆锥形之从前给以多生化nTreg肝细胞小儿人。若仍然观感出新症圆锥形，则需大剂量的上皮细胞甲基化nTreg肝细胞才有望显效。

当然，对Treg肝细胞的函数调用和非常需要之之外也很极为重要。

(1)肝细胞复制从前，应该清理引发自身反应的物理现象T肝细胞和知觉T肝细胞；

(2)用到嘌呤类固醇或维甲酸处理Treg肝细胞可以大幅提极低；

(3)肝诱导，引人注意是IL-2非常需要提极低Treg肝细胞的可借和化学化学疗法活适度；

(4)利用靶上皮细胞处理Treg肝细胞，使TCR获得甲基化或表述蛋白酶激素，从而提极低；

(5)根据Treg肝细胞能保持免疫细胞系统对二次免疫细胞无应答的优点，在纾缓期一再之外源适度甲基化Treg肝细胞强化或增加内源适度nTreg肝细胞有望预防措施复发。

4 Treg肝细胞化学疗法

在Treg肝细胞小儿人从前，应利用全身放疗、化学化学疗法剂和生物制剂等函数调用。根据Treg肝细胞的增为来源不明可可分三条唯一可(图2)。

图2：①在消除物理现象T肝细胞可借的同时用上皮细胞刺激想得到大量生化的上皮细胞甲基化Treg肝细胞；②通过诱发细胞上皮细胞和IL-2在人精子可借Treg肝细胞可借，然后回输；③在精子或人精子较强IL-2和TGF-β的条件下，使上皮细胞激活后的物理现象T肝细胞升华为iTreg肝细胞

4.1 nTreg肝细胞精子增为

临床上用到小剂量IL-2小儿人复制抑制寄生物小儿(GVHD)和HCV涉及的血管竜是有效适度的，也有联合嘌呤类固醇小儿人Ⅰ同型肝竜比方说有效适度。临床实验者证明小剂量IL-2的减压可使Treg肝细胞可借而不引来物理现象T肝细胞增为，但IL-2的减压能否预防措施复发唯不似乎，而且除了IL-2，其他肝诱导、胺类、阻断剂等能否有效适度的使甲基化Treg肝细胞可借需要有利于科学研究。

4.2 nTreg肝细胞或iTreg肝细胞的人精子增为

临床上为了预防措施GVHD，一般来说通过人精子增为被供体者锥体血单核肝细胞刺激过得Treg肝细胞，然后把这些Treg肝细胞和胚胎干肝细胞独自输入病患精子。

诱发细胞小儿病患的Treg肝细胞增为牵涉到在呼吸道部位或暂时性淋巴结，而动物框架则在脾脏之中增为。适合常用小儿人的Treg肝细胞应该是所处假定或静息圆锥形态的FOXP3+Treg肝细胞，可是这类肝细胞在精子非常可借，但可在极低浓度IL-2和上皮细胞刺激条件下增为并表述FOXP3，同时该条件下的物理现象T肝细胞则会牵涉到凋亡。而且肝细胞培养过程加入嘌呤类固醇、维甲酸可使Treg肝细胞更比较稳定的表述FOXP3等涉及蛋白质化学键。

4.3 除此以外T肝细胞升华为Treg肝细胞

这种新方法唯不明朗，但我们在知道诱发细胞小儿涉及上皮细胞的原因下可以通过人精子可借或精子升华的方式想得到诱发细胞适度上皮细胞甲基化的Treg肝细胞常用小儿人。

5 结论和展望

FOXP3+Treg肝细胞在预防措施诱发细胞适度疾小儿之之外是必不可少的，动物实验者也把它常用类风湿样和溃疡样诱发细胞小儿的小儿人。迄今对类风湿适度的小儿人主要依靠传统化学化学疗法剂和生物制剂，通过Treg肝细胞的小儿人，有可能较从前两种方式显示出新鲜明的与此相反。

但迄今仍需要明确一些弊端：

(1)小剂量IL-2促成精子nTreg肝细胞可借常用小儿人RA和SLE已被临床试验证实是安全可靠的；

(2)希望联合开发一种促成nTreg肝细胞精子增为的生物制剂，将有益于免疫细胞小儿的预防措施；

(3)由于nTreg肝细胞精子增为有可能无法充分的依靠诱发细胞适度呼吸道，所以如何可借表述诱发细胞小儿甲基化上皮细胞相对来说应的TCR的Treg肝细胞才是关键性；

(4)如何使Treg肝细胞的表观遗传学特征想得到比较稳定的传代，是必要pTreg肝细胞和iTreg肝细胞常用小儿人的基础之一；

(5)如何正确找到诱发细胞小儿涉及上皮细胞，是意味着iTreg肝细胞人精子可借的必备条件；

(6)对Treg肝细胞免疫细胞学优点的深层次科学研究将有助于更好的小儿本能风湿适度。

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编辑： 王兴强